Natal Amargo acompanha duas histórias paralelas que se desenrolam entre Madri e as Ilhas Canárias. De um lado, a publicitária Elsa (Bárbara Lennie) perdeu a mãe durante as festas de natal e afoga-se no trabalho. Não tendo espaço para lidar com o luto, um ataque de pânico severo a obriga a tirar uma pausa e viajar para Lazarote, nas Ilhas Canárias, ao lado de sua amiga Patricia enquanto o marido, Bonifacio, permanece em Madri. O outro ponto de vista da trama acompanha Raúl Durán (Leonardo Sbaraglia), um diretor e roteirista que enfrenta dificuldades em separar a realidade da ficção.